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Après un terrible crash d’avion, James Belmont (Brad Pitt), ancien des forces spéciales, se retrouve perdu au cœur de l’Alaska avec son chien Odin, depuis toujours à ses côtés. Livrés à eux-mêmes dans une nature aussi magnifique qu’impitoyable, ils devront puiser dans leurs dernières forces pour survivre ensemble.

Bryan, un coursier médical, est en train d'effectuer une livraison lorsqu'une épidémie soudaine se déclare, le forçant à lutter pour sa survie.

Après leur défaite face au Titan Thanos qui dans le film précédent s'est approprié toutes les pierres du Gant de l'infini, les Avengers et les Gardiens de la Galaxie ayant survécu à son claquement de doigts qui a pulvérisé « la moitié de toute forme de vie dans l'Univers », Captain America, Thor, Bruce Banner, Natasha Romanoff, War Machine, Tony Stark, Nébula et Rocket, vont essayer de trouver une solution pour ramener leurs coéquipiers disparus et vaincre Thanos en se faisant aider par Ronin alias Clint Barton, Captain Marvel et Ant-Man.

Quatre ans se sont écoulés, Peter, désormais adulte, vit seul, s'est volontairement effacé de la vie et des souvenirs de ses proches. Luttant contre le crime dans un New York qui ne le reconnaît plus, il se consacre entièrement à la protection de la ville - un Spider-Man à plein temps - mais à mesure que les responsabilités s'intensifient, la pression provoque une transformation physique surprenante qui menace son existence, tandis qu'une étrange nouvelle vague de crimes donne naissance à l'une des menaces les plus redoutables qu'il ait jamais affrontées.